林智君医生的科普号

帕金森病有非常复杂的临床表现，可表现运动症状（抖、慢、僵、姿势步态障碍），也有明显的非运动症状（嗅觉减退、便秘、抑郁及睡眠障碍等），中晚期还会出现症状波动及异动症，治疗起来深感不易及棘手，我在临床上治疗及定期随访了一些帕金森病例，遵循中国帕金森病治疗指南和专家共识的治疗策略及结合自己的临床经验，作了一些临床的思考。 病例1：一名五十岁的管理人员就诊，主要表现为一年前出现右手静止性震颤、活动不灵活、轻度右肩疼痛和走路拖步。查体显示典型的静止性震颤和右侧半身运动迟缓，诊断为帕金森病，H-Y分期为1期。 治疗策略： 医生在面对这样的患者是需要决策是否开始抗帕金森病药物治疗。职业要求较高的患者通常在早期就需要药物治疗。对于年龄较小的早发型患者尽量避免应用左旋多巴制剂，首选药物为多巴胺受体激动剂。 病例2：一名三十岁女性出现半年的帕金森病表现同时伴有抑郁。其主要临床表现是夜间双足痉挛导致无法入睡，右侧半身的震颤和运动迟缓，并且睡觉醒后有1小时左右的上述症状缓解。 治疗策略： 许多在35岁以前患帕金森病的患者可能有parkin基因（PARK2）的突变。这种常染色体隐性遗传的帕金森病患者通常下肢症状比较明显，包括足部的肌张力障碍。睡眠后帕金森病症状能显著改善(睡眠缓解)。这种有parkin基因突变的帕金森病患者比散发帕金森病患者进展慢，但容易发生左旋多巴诱导的异动症。因此这些患者应尽可能推迟服用左旋多巴制剂，多巴胺受体激动剂才是合理的药物。普拉克索（森福罗）对于伴有抑郁症的帕金森病患者效果较好。 病例3：一名75岁帕金森病患者病史3年，步态缓慢伴不稳感。后拉试验缺乏恢复平衡的能力，H-Y分期为3期。 治疗策略： 防止帕金森病患者跌倒十分必要，研究表明超过50％的帕金森患者很容易出现跌倒，甚至导致骨折等并发症。对于70岁以上患者应选择左旋多巴制剂而不是多巴胺受体激动剂。左旋多巴类药物比受体激动剂对姿势不稳的疗效更好。老年患者服用左旋多巴比服用多巴胺受体激动剂出现幻觉、困倦和体位性低血压的几率要低。70岁以上患者比年轻患者发生运动波动和异动症的可能性小。对于本例患者可以服用复方左旋多巴（美多芭或息宁），常用剂量为左旋多巴达到400-600mg/天。对于有姿势不稳容易跌倒的患者可增加左旋多巴剂量直到姿势不稳得到改善或者出现不良反应。 病例4：一名50岁帕金森病患者，病史8年，目前服用美多芭125mg（半片）qid和普拉克索（森福罗）0.25mg（一片）tid，该患者出现运动症状波动（服药3小时后出现剂末效应），无异动症。 治疗策略： 运动症状波动是帕金森病的常见并发症，特别是在服用左旋多巴5-7年后的患者容易发生。一种方法是将复方多巴从标准片（美多芭）转换为控释片（息宁）或者合用标准片和控释片。由于控释片的吸收没有标准片稳定，可能导致开期延迟。年轻帕金森病患者容易发生左旋多巴诱导的异动症，特别是已经发生运动症状波动的患者。更好的方法是在一个或者多个复方多巴剂量时同时服用恩他卡朋（柯丹）以延长左旋多巴的半衰期。这样做避免缩短复方多巴的服药间隔，减少每日左旋多巴剂量。 病例5：一名70岁帕金森病患者，动作缓慢，肢体抖动1年，半年前开始服用美多芭 125mg（半片）Tid、吡贝地尔（泰舒达）50mg（一片）bid、金刚烷胺 100mg（一片）bid、苯海索（安坦）2mg（一片）bid，病情好转，近日出现幻觉，总看到房间很多人，觉得有人要害他，患者很害怕，恐惧，有暴力攻击性，幻觉夜晚明显，白天较少出现。 治疗策略： 患者70岁老年男性，苯海索尽可能不用，考虑患者幻觉与药物有关，停用容易导致幻觉的苯海索及金刚烷胺，加用喹硫平（25mg到50mg/天）一周后幻觉完全消失。针对帕金森患者出现幻觉等精神障碍的治疗原则，首先需要甄别患者的幻觉是由抗帕金森病药物诱发，还是由疾病本身导致。依次逐减或停用如下抗帕金森病药物：抗胆碱能药、金刚烷胺、单胺氧化酶B抑制剂、多巴胺受体激动剂，无改善可在不明显加重帕金森病的运动症状的前提下，可将复方左旋多巴逐步减量。如果药物调整效果不理想，推荐选用氯氮平或喹硫平。 病例6：一名75岁帕金森病患者，病史5年，出现严重的痴呆症状，生活不能自理，患者震颤症状轻微，动作迟缓，走路小碎步，后拉试验时可保持平衡。目前服药为美多芭125mg tid和司来吉兰（咪多吡）5mg qd。 治疗策略： 帕金森病痴呆（PDD）常见于中晚期帕金森病，以姿势障碍、步态异常等中轴症状更常见，而震颤相对少见，认知障碍以执行能力下降更为突出，常有视幻觉等精神行为异常。帕金森病痴呆患者容易出现多巴胺能药物的副作用包括困倦、幻觉和体位性低血压，因此应尽可能简化其药物治疗方案。对合并痴呆的患者不宜服用多巴胺受体激动剂。司来吉兰可加重幻觉对于该患者应该停用，并应及早给予胆碱酯酶抑制剂治疗，卡巴拉汀(艾斯能)是目前循证医学证明临床有效的药物，可改善患者认知及神经精神症状，推荐治疗剂量为6-12mg/d。 病例7：患者女性58岁，帕金森病史3年，右侧肢体抖动，动作缓慢，近半年主要表现为行走时启步困难，开始走路时无法迈开脚步，迈开脚步后行走步态正常，可以随时站停。转弯时小碎步，转弯后再度导致启步困难。情绪紧张时及狭窄空间、拥挤人群中行走时明显，上下楼梯容易。目前服用美多芭62.5mg tid和吡贝地尔50mg qd。 治疗策略：患者出现开步及转身困难的冻结步态，治疗冻结步态有效的循证医学证据分级为ⅠA的药物包括左旋多巴、多巴胺受体激动剂和单胺氧化酶B抑制剂。多项研究认为司来吉兰、金刚烷胺可以降低帕金森病患者冻结步态的发生风险，但金刚烷胺对已形成的冻结步态无效。康复训练通过改善步态和肢体协调，减少姿势平衡中的限制，从而改善患者冻结步态症状。感觉提示训练通过外界或携带式传感器为患者提供听觉（节律性音乐、口令或节拍）、视觉（如眼前放障碍物或横线）、触觉或精神刺激，弥补感觉整合运动功能的缺陷，调整帕金森病患者的步态变异情况，用以改善步态障碍。

北京天坛医院 冯涛 教授 主任医师 博士生导师 帕金森病的主要病理改变是黑质致密带多巴胺能神经元发生退行性病变，造成黑质纹状体通路中多巴胺能递质的减少。纹状体的多巴胺能神经元末梢突触中集中反映了PD主要病理改变。 在这些末梢中的特异性代谢酶和蛋白，如突触前神经末梢中的多巴脱羧酶、突触前膜上的多巴胺转运体和突触内囊泡膜上的Ⅱ型囊泡单胺转运体，以及突触后膜上的多巴胺D2受体等可以被看作是帕金森病的诊断标记物。通过化学方法合成放射性配基作为示踪剂可以与这些酶或者蛋白结合，然后借助核医学成像技术（PET显像技术）显示突触前和突触后多巴胺能系统的变化。 多巴胺转运体（DAT）是突触前多巴胺能末梢的重要标志。 DAT是一种位于多巴胺神经元突触前膜上的多巴胺转运蛋白，其功能是将释放至突触间隙 的多巴胺通过主动转运再摄取回突触前，以保证突触的正常生理功能。可以用于评价纹状体突触前的多巴胺能神经纤维末梢的功能状态 DAT-PET显像被认为是目前最敏感的PD分子影像标记物。DAT-PET被认为是PD的早期诊断指标，也可用于PD与非PD样震颤、药物诱发帕金森综合征、精神源性帕金森综合征和血管性帕金森综合征的鉴别诊断。

姿势障碍是H-YⅡ级和Ⅲ级的分界，且多与冻结现象同时发生，中晚期PD患者往往因躯干协调能力不足而无法完成双手胸前交叉抱肩从椅子上起立动作(起立试验)。步态障碍也是PD的突出症状,走路时步态拖曳,起步困难,迈开步后就以极小的步伐向前冲去,越走越快,不能及时停步或转弯,称为前冲或慌张步态（小碎步）。PD患者还会出现冻结步态，表现为起步或行进过程中短暂突然的运动阻滞，被患者描述为“脚吸在地上”。冻结步态问卷能预测跌倒风险，轴性姿势异常、冻结步态和认知障碍是跌倒发作的独立危险因素。

动作迟缓是PD最特征性的临床表现，表现为快速连续运动速度和幅度的减低，以后者更为严重，还有吞咽唾液困难导致的流涎、行走时上臂摆动幅度下降（自主运动消失）。PD患者可出现瞬目减少(5～10次/min，正常人12～20次/min)伴轻度的眼睑退缩，呈凝视样表情（面具脸）。由少动引起的构音不全、重复言语、口吃被称为慌张言语。运动迟缓也表现为同时做出两个动作的能力受损。当不能行动者情绪突然激动时可能接住一个球或做其他的快速运动，称为非常规运动。上肢检查包括前后翻手动作、握拳张开及拇示指对指动作。下肢检查包括下肢踏地、足尖活动。PD患者完成这些动作时，会出现动作起始的犹豫、缓慢、运动中停顿、运动速度降低、运动幅度减小等特征。

帕金森病（Parkinson’s disease）是常见的中枢神经系统变性疾病，既往人们往往重视运动症状，如静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态障碍等。但近年来发现，帕金森可表现为抑郁，精神异常等非运动症状。非运动症状可以严重影响患者的生活质量。 一、帕金森病精神症状精神症状是帕金森病的一种非运动症状。据调查统计，帕金森病患者中的25%～50%曾在病程中出现过精神症状。主要表现为幻觉、错觉、妄想和存在的错误观念。 二、帕金森病精神症状的特点1.视幻觉：最常见的精神症状。幻视的患病率为22%～38%不等，或达到50%或更高。帕金森病患者幻视表现形式为复杂的图像，大多由患者熟悉或不熟悉的人或动物组成，视觉图像可以是动态的。神秘的陌生人坐在沙发上或餐桌旁、照看小孩，或院子里出现陌生人是幻视的主要表现形式。幻视经常发生在傍晚或光线暗淡的时候。亦有研究报告，幻视可与周围环境相互作用。 2.非视幻觉症状：包括幻听、幻触和幻嗅。幻听可以是简单的噪音，被描述成沙沙的声音或脚步声，也可以是复杂的说话声或音乐声，或是熟悉的或难懂的说话声。幻触被描述为有昆虫或小动物爪子在皮肤上抓，进入身体或咬噬身体。或进一步描述为在身体上擦油、床单在身体上移动或某东西进入眼睛的感觉。幻嗅患病率约为10%。 3.妄想：是一种不理性、与现实不符且不可能实现但坚信的错误信念，它包括错误的判断与逻辑推理。如怀疑自己被跟踪，有人要伤害自己，怀疑自己伴侣有外遇，对这种信念坚信不疑，家人怎么解释都不好改变。在帕金森病中，妄想较幻觉少见，但是幻觉中最严重的精神症状。 三、帕金森病精神症状的发病机制1.与帕金森病本身有关：病理学家Braak将帕金森病从病理学上分成6期。 Braak1-2期：病变主要在肠道和嗅觉神经，病人表现为便秘和嗅觉减退等症状。 Braak3-4期：病变累及到黑质细胞（负责分泌多巴胺），患者开始出现震颤，僵硬，动作缓慢等运动症状。 Braak5-6期：病变累及到大脑皮层，患者出现记忆力下降和精神异常等非运动症状。 2.帕金森病药物所致：帕金森病的药物是增加多巴胺，但多巴胺非生理性不适当的增加可产生幻觉等副作用。苯海索（安坦）、金刚烷胺、多巴胺受体激动剂（森福罗或泰舒达等）和司来吉兰都会增加幻觉的发生。脑深部电刺激不适当的刺激参数过大也可能会加重精神症状。 3.其他合并因素：这些因素包括痴呆、抑郁、年龄大、帕金森病的持续时间和严重性、重大精神或医学合并症。能够明确触发精神症状发生的医疗情况包括脱水、感染、代谢紊乱、心理社会因素(如睡眠障碍、营养障碍)和心理应激状态(如住院治疗)。 四、帕金森病精神症状的处理1.调整帕金森病药物：调整帕金森病药物可以迅速缓解精神症状。中华医学会神经病学分会建议如果帕金森患者出现精神症状，需减少抗帕金森用药。应依次考虑减量或停用：苯海索（安坦）、金刚烷胺、多巴胺受体激动剂（森福罗、泰舒达、力备）或单胺氧化酶-B抑制剂（司来吉兰）；若症状仍无改善，最后才将左旋多巴（美多芭、息宁）逐渐减量。 2.调整脑深部电刺激（DBS）参数：DBS正常的电刺激本身不会导致精神症状。对于一些容易出现幻觉的患者，参数过高可能会增加精神症状，可以把参数降低到合理水平。同时。每根植入脑部的电极有4个刺激点可以选择，如果出现精神症状，可以更换为靠近上部的刺激点，可改善精神症状。 3.加用抗精神病药物：严重的精神症状如果通过调整药物或DBS电刺激不能改善精神症状，可以考虑加用抗精神病药物。2019年国际运动障碍协会（MDS）推荐使用氯氮平和喹硫平（思瑞康），国外有个新药匹莫范色林对精神症状有效，这些药物不会加重帕金森病运动症状。奥氮平会加重帕金森病运动症状，不推荐使用。 ◆结论： 临床有效：氯氮平；匹莫范色林 无效：奥氮平 可能有效：喹硫平（思瑞康） 4.加用改善智能的药物：研究发现易倍申、安理申和艾斯能等抗痴呆药物，可以改善大脑皮层功能，进一步改善帕金森病的精神症状。 因此，帕金森病遇到精神症状不用慌！有很多治疗的方法，具体可到有帕金森病专科的医院就诊，进一步调整治疗方案。

肌强直是帕金森病常见的运动症状，早期多见于近端，以颈部、躯干和肢体的屈肌最为明显，检查中可以发现运动受到制约，尤以旋转手腕时最易引出，张开、握紧对侧手常可增强此征(加强试验)，有利于早期PD的诊断。肌强直可因颈、躯干、肘关节、膝关节的屈曲导致姿势性畸形。一些患者可出现“爪行手”畸形（纹状体手），是典型的肌张力障碍表现：掌指关节屈曲,近端指间关节伸直,远端指间关节屈曲。轴性肌张力障碍可导致脊柱侧弯和脊柱前屈(Pisa综合征)，行走时加重，仰卧位缓解。肌强直引起的肩部疼痛常是PD的首发症状，但常被误诊为关节炎、滑囊炎等。 纹状体手 Pisa综合征

静止性震颤是帕金森病（PD）的常见运动症状，常以N型(一侧上肢→同侧下肢→对侧上肢及下肢)进展，双侧受累时严重程度两侧并不完全一致。 约70%的PD患者以震颤为首发，一般频率4～6 Hz的手指搓丸样震颤，在应激状态、兴奋或焦虑时加重，患者一侧肢体运动如握拳或松拳时，可使对侧肢体震颤更加明显。大部分PD患者上臂伸出维持一定姿势几秒或几分钟后可出现再现性震颤（运动开始的抑制作用），而特发性震颤(ET)则立即出现。PD患者在垂直于震颤轴的方向上绘制一条直线时会出现锯齿样细颤纹，或在画螺旋图时，震颤侧将出现一个更小的螺旋并有锯齿样细颤纹（见图1、2） （图1 瑞氏复杂图形 在垂直于震颤轴的方向上绘制直线出现锯齿样细颤纹） （图2 在绘制螺旋时，患者绘制的螺旋转弯紧密，震颤轴为单向，并且绘制的过程十分缓慢。当患者加速绘制螺旋的外圈时，震颤变得更加显著，这也是帕金森病常见的一种模式）

睡眠障碍是帕金森病（PD）的常见非运动症状，有研究表明约40%～98%的患者存在睡眠障碍，主要包括:失眠（睡眠片段化）、快速眼动睡眠期行为障碍(RBD)、日间过度嗜睡(EDS)、不宁腿综合征(RLS)及阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）。良好的睡眠能减轻白天PD症状的严重程度，在醒后数小时内可能不需要服用抗PD药物(睡眠缓解)。 RBD典型临床表现是睡眠期间出现不同程度的行为动作甚至是暴力行为，患者在清醒后可清晰回忆梦境内容，但对睡眠中出现的异常行为活动无记忆。（RBD识别要点：梦中大喊大叫、拳打脚踢、殴打同床者，甚至下床活动、伤人或毁物） EDS与PD的严重程度及患者的认知功能减退有关。一般采用Epworth睡眠量表(ESS)及PD睡眠量表(PDSS)对PD日间睡眠情况进行主观评价。 RLS指通常为夜间睡眠或者安静休息时，双下肢出现极度的发凉、酸、困、胀、麻、蚁行感等各种不适，因此患者需行走、活动、或按摩下肢才能缓解症状（RLS识别要点）。 评估方法或工具：Epworth睡眠量表(ESS)、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)、帕金森病睡眠量表(PDSS)、快速眼动睡眠期行为障碍筛查问卷(RBDSQ)、多导睡眠图(PSG)监测。

隔壁老王患帕金森病已有3年，这半年来又出现了双侧睁眼困难，左侧较右侧明显，用手将眼睑上推后可保持双眼睁开，但眨眼后再睁开困难，无法完成连续眨眼动作。无晨轻暮重现象，视物重影、头痛、饮水呛咳及肢体疲劳。去了三甲医院神经内科被诊断为睁眼失用。 1965年戈德斯坦等首先提出睁眼失用症(apraxiaof1idopening，ALO)概念，用以描述发生于某些中枢神经系统疾患所致非麻痹性运动障碍，主要表现为一侧或双侧眼睑非痉挛性的睁眼困难。Lepore和Duvoisin在此基础上提出了诊断AL0的临床标准： (1)短暂性启动睁眼困难； (2)眼轮匝肌无进行性的收缩； (3)开始睁眼时强有力的额肌收缩； (4)无眼球运动异常、眼交感神经异常及眼部肌病。 目前尚无流行病学资料显示ALO在一般人群中的发病及患病率。已有研究表明，ALO与运动障碍性疾病密切相关，可出现于肌张力障碍、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、运动神经元病、脑梗死等。国内已有报道证明病患者可并存ALO，与病疾病自身和药物无明显关系。该病需要与重症肌无力、眼睑痉挛等鉴别。与重症肌无力鉴别，可用新斯的明实验、血清乙酰胆碱受体抗体及重复电刺激等检查帮助临床诊断。睑痉挛是双侧不自主眼睑闭合的一种局部肌张力障碍，焦虑、疲劳、亮光、驾驶、阅读和自我注意等均可加重，打口哨、按摩和哼唱等可暂时缓解。在临床上，让患者用力闭眼后迅速睁眼，是一种鉴别ALO与眼睑痉挛非常有效的临床检查方法，前者在用力闭眼后再睁眼时，尽管已出现明显的皱额及抬眉等代偿动作，却仍难以睁开眼睛，而后者除不能睁眼，更突出表现为再睁眼时眼轮匝肌持续地不自主收缩。治疗上可尝试采用A型肉毒素局部注射治疗，但效果通常不明显。有报道称可佩戴滑雪防护眼镜，佩戴眼罩可能也可以改善患者的日常生活质量。 作者： 上海长海医院神经内科侯媌媌主治医师 上海长海医院神经外科吴曦副主任医师

帕金森病（PD）患者常出现跌倒现象，一项统计显示，超过50%的 PD 患者很容易出现跌倒，甚至导致骨折等并发症。 导致帕金森病患者容易跌倒的原因有：姿势异常：随着帕金森病情进展，患者会呈现弯腰前屈的行走姿势，这使其很容易跌倒。 平衡障碍：帕金森病累及患者控制行走、保持平衡的脑部区域（基底节和脑干），使得患者难以完成正常的姿势调整反射。例如：PD患者行走伴随动作减少，因此在不平坦的地面行走、站立不稳时难以伸出双臂保持平衡；当被绊倒时也难以通过小碎步移动来再次建立平衡。上述两项是最常见的导致PD患者跌倒的原因。 肌肉力量下降：肌肉无力会导致患者前屈前倾的更为厉害，这也间接增加了跌倒的风险。在平常生活中一定要坚持力所能及的锻炼，既可避免肌肉萎缩无力，也可避免关节僵直挛缩。 冻结步态：所谓“冻结”，就是PD患者在行走时突然停住、无法动弹或开始走路时起步困难，病人会觉得就像自己的双脚被粘在了地上，可持续数秒或数分钟，这种现象也会增加跌倒风险。 体位性低血压：正常情况下从卧位或坐位改变至站立时，血管可通过自主神经系统进行自动调节，从而维持血压稳定。但在某些情况下（如脱水、疾病或药物副作用等）这种调节功能会失效，在这些情况下站立姿势时头部血供减少，患者会觉得头晕，甚至会出现晕厥、跌倒。因此在改变体位时要尽可能缓慢，切莫突然站起、行走。体位性低血压既可是帕金森病本身的表现，也可以是某些治疗药物的副作用。除此之外的其他一些药物，例如：降压药物也会导致类似症状，还需仔细辨别。一旦出现上述情况，一定要告知医生，一起明确原因，必要时调整服用的药物。 视力障碍：一些PD患者可能会出现视力问题，如视物模糊、辨距困难。这也可能会增加患者越过障碍物、穿过狭小空间时的危险性。如果出现了视力相关问题时，一定要告知医生。此外，定期检查视力也十分重要。 日常生活中，坚持正确练习起步、行走、转身，可以有效减少或避免PD患者跌倒。1、目视前方，迈步向前走，第一步可以略抬高。 2、行走时，确定所要到达目的地、稳定情绪、集中注意力。 3、行走时脚跟先着地，脚尖再着地，当重心移到一侧脚上之后再迈下一步。同时，双臂尽量随之交替摆动。 4、遇到障碍物时，需提前转变方向，以免临近时变向导致跌倒。 5、发生“冻结步态”时，不要让身体本能的前倾，而尽可能地静止站立，待情绪放松后再行走，必要时可以使用L型拐杖以协助。 6、在家中，可以按照日常的步伐长度，在地面上划格子或者划线来训练起步及步伐。在行走训练时，也可以听一些有节奏的音乐，随着音乐的节律走路，可以给自己鼓励和信心，克服紧张情绪。 7、步态不稳的患者可以采用拐杖或者助行器辅助行走，避免跌倒，保证安全。 8、练习正确的转身，帕金森病患者转身较困难易发生跌倒，因此转身时应避免轴向大步原地转身。建议绕大弯，达到转身的目的。 步态锻炼时要求患者双眼直视前方，保持身体直立，上身一定不要前倾。起步时脚要尽量抬高，跨步要尽量慢而大，脚着地的顺序是先足跟再足尖，两臂在行走时自然的前后摆动。关键是要“高抬腿，大跨步”。练习时最好有人在场，可以随时提醒和改正异常的姿势。